מחקר גנטי

המרכז הגנטי בשערי צדק מנוהל על ידי פרופ' אפרת לוי-להד, אחת המובילות בתחום הגנטי בארץ. המעבדה הגנטית מעורבת במחקרים רבים מקומיים ובינלאומיים. במעבדה 7 עובדי מעבדה במשרה מלאה, וחמישה דוקטורנטים ומסטרנטים. קיימים חדרים ייעודיים לעבודה עם rna ולתרביות תאים. חדר אחר מיועד לעבודה עם רדיואיזוטופים. המחקר הגנטי נושק ליישום הקליני: 
 
א. שיטות חדשות באבחון טרום השרשתי (preimplantation genetic diagnosis)– המעבדה הגנטית בשערי צדק הינה מהמובילות בעולם בתחום של אבחון גנטי טרום השרשתי כולל שימוש בשבבי דנ"א להרחבת היקף הבדיקות הטרום השרשתיות ולקבלת "טביעת אצבע" גנטית של העוברים, דבר המאפשר זיהוי מוחלט של העוברים שהושרשו. מנהלת המעבדה: ד"ר גאונה אלטרסקו (md), מרצה בכירה בפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית. 

ב. תאי גזע עובריים כמודל למחלות באדם – הפקת תאי גזע מעוברים חולים שאובחנו באבחון טרום השרשתי ומשמשים משאב למחקר בסיסי ופרמקולוגי על מחלות ספציפיות. מעבדת תאי הגזע בשערי צדק מפתחת "ספריה" של תאי גזע למחלות תורשתיות שונות. מנהלת המעבדה: ד"ר רחל אייגס (ph.d.), מועמדת לדרגת מרצה בכיר בפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית.

ג. זיהוי גנים חדשים למחלות תורשתיות בישראל- מחקרים אלה מבוססים על קיומן של משפחות עם ריבוי נישואי קרובים או משפחות גדולות עם מחלות דומיננטיות רב-דוריות. תוך שימוש בשיטות מיפוי יעילות וריצוף גנים, ניתן לזהות גנים המלמדים על תהליכים ביולוגיים קריטיים. בשל מבנה האוכלוסיה הייחודי בישראל ישנו ריבוי מחלות נדירות המשפיעות על מערכות גוף שונות, ובתחום זה ניתן לבצע בישראל מחקרים שאינם אפשריים במקומות אחרים בעולם, ושיש להם השלכות משמעותיות על הבנת תהליכים ביולוגיים בסיסיים ופיתוח גישות טיפוליות חדשניות. מנהלת המחקרים בתחום זה: פרופ' אפרת לוי-להד (md). 
 

חקר מחלת גושה

המרכז לטיפול וחקר גושה נוסד באוקטובר 1989 ע"י פרופ' ארי זימרן כמרפאת החוץ הראשונה בארץ לחולי גושה. גושה הינה המחלה הגנטית הנפוצה ביותר בקרב האוכלוסיה היהודית-אשכנזית. מכיוון שמרפאתנו היא הגדולה מסוגה בעולם עם למעלה מ- 600 חולים, מבוגרים וילדים כאחד, הפוטנציאל המחקרי אדיר. אכן, ליחידה קשרי מחקר ענפים בארץ ובעולם. 
המרכז לגושה היווה את הקבוצה הרפואית הראשונה מחוץ לארה"ב אשר החלה בטיפול האנזימי החלופי (ert), תחילה באלגלוצראז (ceredase®, genzyme inc., ma).המרכז היה מעורב בשלושה ניסויים קליניים מרכזיים שבדקו את השימוש בתכשיר הפומי מיגלוסטאט והמרכז היחיד אשר ביצע ניסוי קליני שלב 1/2 בטיפול באנזים חדש ( ga-gcb® shire human genetic therapies, cambridge, ma, usa) . לאור התוצאות המצוינות במחקר זה, מתקיימים עתה 3 ניסויים חדשים באותו אנזים לשלב 3, כולל במרכז הרפואי שערי צדק.

המרכז לגושה מהווה מקום עיקרי בניסוי שלב-3 של אנזים אחר, המיוצר בטכנולוגיה ייחודית בתאי צמח מחברת פרוטאליקס מכרמיאל, וכמו-כן נוטלת חלק בניסוי קליני רב-לאומי של תרופה פומית חדשה, שאף היא בדומה ל zavescaמהווה מעכב סובסטראט. ניסוי זה מבוצע על ידי חברת ג'נזיים, שעד לאחרונה הייתה החברה היחידה שייצרה טיפולים למחלת גושה (genzyme corporation cambridge, ma, usa). 
 
מזה מספר שנים מפתח המרכז התעניינות פעילה גם בצורה הנדירה של מחלת טיי-זקס במבוגרים (late-onset tay-sachs disease). תסמונת גנטית זו מופיעה בעיקר בקרב האוכלוסייה היהודית האשכנזית. המרכז עוקב אחר כ-15 חולים מתוך כ-100 אשר אובחנו ברחבי העולם. המחלה חשוכת מרפא, ומרפאתנו שואפת לשלב חולים אלו בניסויים הקליניים הנמצאים בשלבי תיכנון, בהם יעשה שימוש בתרופות המסוגלות לחדור למוח דרך מחסום הדם-מוח (blood brain barrier) ובכך למנוע ההידרדרות הנוירולוגית-פסיכיאטרית. 
 
מהפרסומים החשובים של המרכז (בנוסף לאלה הקשורים בניסויים קליניים) ניתן לציין את הניסיון המוצלח עם טיפול האנזימתי במינון נמוך ובתדירות נמוכה; תיאור צורה ייחודית של מחלת גושה באוכלוסיה הערבית ובה הסתיידות מתקדמת של מסתמי הלב; תיאור ראשוני של תיסמונת פרקינסונית מוקדמת בקרב חולי גושה; היבטים אתיים הקשורים למתן אנזים לתינוקות עם פגיעה מוחית קשה; היבטים הקשורים להריון ולידה בנשים עם מחלת גושה; מחקר אקו-קרדיוגרפי של יתר לחץ-דם ריאתי בקרב חולי גושה; מעקב אחר מטופלים אשר עברו התערבויות אורתופדיות; היעדר נטייה לסרטן (למעט multiple myeloma) בקרב חולי גושה; שימוש בחומרי הרדמה במטופלות הרות שיש להן מחלת גושה ובאלה העוברות ניתוחים אורתופדיים; השפעת תרופות יקרות על תקציבי בריאות לאומיים.
 

מחקר אונקולוגי

המכון האונקולוגי במרכז הרפואי שערי צדק, בראשות פרופ' אלברטו גביזון מרכז מחקרים קליניים בינלאומיים רב מרכזיים וכן מחקרים טרום-קליניים מקומיים:
 
מחקרים קליניים:
באפיק זה נבדקים אמצעים שונים לטיפול בחולי סרטן, הן ביוזמות פנימיות של רופאי המכון והן במסגרת השתתפות המכון במחקרים רב-מרכזיים אשר מנהליהם בוחרים במכון לבדיקת תכשיריהם. המחקר הקליני מנוהל ע"י צוות מתאמי ניסויים קליניים. במכון מתבצעים עתה מחקרים קליניים בשלושה תחומים עיקריים:

א. ליזוזומים כנשאי תרופות אנטי-סרטניות (כהמשך ישיר לפעילות באפיק השני, הטרום-קליני שיתואר להלן).

ב. מחקר אפידמיולוגי לאיתור וזיהוי גורמים גנטיים לסרטן הקיבה בשיתוף פעולה עם בית החולים  sloan kettering.

ג. ביו-אתיקה רפואית – מחקרים בתחום הטיפול התומך בראשות פרופ' נתן צ'רני.
 
מחקרים טרום-קליניים:
באפיק זה פועלת מעבדה לאונקולוגיה ניסויית בניהול מנהל המכון האונקולוגי, פרופ' אלברטו גביזון, אשר הוביל מחקר ארוך שנים בנושא פיתוח ליפוזומים נשאי תרופות אנטי-סרטניות. המחקר הביא לפיתוח התרופה דוקסיל הניתנת כטיפול סטנדרטי במספר סוגי סרטן שכיחים. המעבדה לאונקולוגיה ניסויית בשערי צדק היא היחידה בארץ בתחום הליפוזומים מונחי מטרה, בעלי טווח יישום רחב. המעבדה מפתחת תכשירים חדשניים המבוססים על ליפוזומים עם תרופות אנטי-סרטניות נוספות, חלקן בפיתוח. המעבדה מפתחת דור חדש של ליפוזומים מונחי מטרה - שהינם בעלי תג מזהה קולטנים בתאי סרטן. פעילות מחקרית זו ייחודית למספר מועט של מעבדות בעולם. הכוונה להבטיח סלקטיביות טובה יותר של התכשירים הליפוזומליים באיתור תא המטרה בגוף החולה.במעבדה מתבצעים כל שלבי המחקר- מייצור הליפוזומים דרך ייצור התרופה ועד להוספת התג על פני הליפוזומים לצורך קישור לקולטן תא הסרטן. במעבדה מתבצעים ניסויים פרמקולוגיים בתרביות רקמה ובבעלי חיים, כולל בדיקות פרמקו-קינטיות ובדיקות תרפויטיות (בדיקות יעילות) של התכשירים המפותחים.
 
אחת ממטרות המעבדה לטווח הבינוני היא להגיע למצב שבו ניתן יהיה להעביר את הפיתוחים למבחן קליני התחלתי. השילוב בין המחקר הקליני במכון לבין המעבדה מאפשר מעבר מהיר לניסויים עם בני אדם. בהיותה מפתחת שיטות אנליטיות ייחודיות לתכשירים ליפוזומליים, המעבדה מתעתדת להיות אבן שואבת לחברות המבקשות לבצע ניסויים קליניים ליפוזומליים.
 

ילודים ותינוקות

המרכז הרפואי שערי צדק, בו מתרחשות קרוב ל-13,000 לידות בשנה, מחויב למחקרים חדשניים בנאונטולוגיה שמטרתם שיפור בריאותם של פגים ויילודים. המחלקה לתינוקות ויילודים, בראשות פרופ' מיכאל קפלן מעורב במחקרים מגוונים בתחום זה. לאורך השנים, הוביל צוות הנאונטולוגים מחקרים רבים שהובילו לשיפור הבנת התהליכים הפתולוגיים של פגים ויילודים והטיפול בהם. הצוות, בראשות פרופ' קפלן, כולל את פרופ' קטי המרמן  שמנהלת גם מעבדה נלווית, פרופ' מיכאל שימל, דר' ראובן ברומיקר ודר' אלונה בן-נון.
 
מבין המחקרים העכשוויים ניתן לציין:
 
א. מחקרים שונים בהקשר של הבנת צהבת ביילודים. לדוגמא, מתקיים מחקר ארוך טווח בהיפר-בילירובינימיה בדגש מיוחד על הקשר שבין חסר בגלוקוז-6-פיספאט דיהיידרוגינז(g6pd)  לבין צהבת יילודים.

ב. בדיקת יילודים בעלי אי-התאמה לסוגי  דםabo בכדי לקבוע האם מבין 4 תתי-קבוצות ה  igg יש אחת בעלת השפעה רבה יותר על ההמוליזיס מאשר האחרות. המחקר יסייע באבחון ובטיפול במקרי היפר-בילירובינימיה הקשורים לאי-התאמה לסוגי דםabo . 

ג. מחקר אורך שמטרתו להבין טוב יותר את מקרי הנקרוטייזינג אנטר-קוליטיס בפגים (nec) ולספק אופציה טיפולית. המחקר נועד לבחון את יעילות השימוש בפרוביוטיקה בטיפול במחלת מעי זו, הנפוצה בפגים ומהווה גורם תחלואה ותמותה מרכזי באוכלוסיה רגישה זו. הצלחה במחקר עשויה לתרום למציאת שיטה להפחתה משמעותית של הסיכונים הכרוכים בפגות.  
 

מחקר נפרולוגי בילדים

המכון לנפרולוגיה של הילד, בניהולו של פרופ' יעקב פרישברג הינו מהמובילים בארץ בטיפול במחלות כלייה וייחודו במחקר הגנטי הנלווה למחלות אלו בילדים. מעבדת מחקר של המכון לנפרולוגיה של הילד מנוהלת ע"י ד"ר רות בלוסטוצקי PhD ועוסקת בזיהוי הבסיס התורשתי למחלות כליה בילדים בכוונה לשפר את ההבנה של הפיסיולוגיה הכליתית ולספק תכניות טיפוליות. בנוסף, מתבצעות במכון מספר עבודות קליניות הבודקות היבטים ייחודיים לילדים הסובלים ממחלות כליה כרוניות ולמושתלי כליה. 
 
ניסיון להתחקות אחר הבסיס הגנטי של מחלות כליה בילדים
מחלות כליה תורשתיות בילדים מהוות סיבה משמעותית לאי-ספיקת כליות סופנית הדורשת השתלת כליה או דיאליזה כרונית. הגורם הגנטי שכיח במיוחד במשפחות בהן שיעור נישואי קרובים או נישואין בתוך קהילה מבודדת גבוה. מעבדת המחקר של המכון לנפרולוגיה של הילד מתמקדת בשני נושאים:

א. סקירת מוטציות בגנים מוכרים כגורמי מחלות כליה. אבחון מדויק עשוי להתוות גישה טיפולית מכוונת ומאפשר להימנע מטיפול שלא יסייע אך יחשוף את המטופל לתופעות לוואי מיותרות. מציאת המוטציה הספציפית לכל מחלה עשויה לעזור באבחנה מוקדמת של חולים אסימפטומטיים ומהווה כלי לאבחון טרום-לידתי או טרום-נישואין למשפחות בסיכון.

ב. זיהוי גנים חדשים הגורמים למחלות כליה בילדים תוך שימוש בשיטות מיפוי המבוססות על סריקת הגנום כולו בעזרת סמנים פולימורפיים, הגדרת אזורים חשודים ככוללים את הגן האחראי למחלה וריצוף גנים מועמדים. זיהוי גן חדש והגדרת הקשר בינו לבין מחלת כליה (או מחלה רב-מערכתית) עשויה לשפר את הבנת התהליכים הפיסיולוגיים בכליה וכיצד אי-תפקוד של חלבון נתון גורם למחלה. תוצאות מחקר זה עשויות לתרום לפיתוחן של תרופות ספציפיות. במכון מתקיים היום מחקר ספציפי שמטרתו זיהוי הבסיס הגנטי למחלה חדשה הגורמת להיווצרות אבני כליה בתינוקות. 
 
מחקרים קליניים:
מספר עבודות קליניות מתבצעות במכון, בכללן:
א. גורמי סיכון לתחלואה לבבית בילדים הסובלים ממחלת כליה כרונית ובמושתלי כליה.
ב. תפקוד לבבי ותמונת מצב של כלי הדם בילדים ומבוגרים צעירים הסובלים ממחלת כליה
כרונית.
ג. הפרעות במאזן הסידן-זרחן וויטמין dבילדים עם מחלת כליה כרונית.
 
העבודות מתבצעות ע"י ד"ר סופי פיינשטיין, ד"ר רחל בקר-כהן (מרצה), ד"ר חוני רינת וד"ר אפרת בן-שלום, כולם מומחים בנפרולוגית ילדים. הגדרת גורמי סיכון לתחלואה לבבית בתקופת הילדות תאפשר תכנון תכנית מניעה וכן מתן טיפול מכוון בשלב מוקדם במטרה למנוע תחלואה ותמותה מסיבות קרדיו-וסקולריות בבגרות.