שינוי התבנית החיידקית במעי על ידי תכשירים אנטיביוטיים והשתלת צואה- חשיבה חדשה בטיפול במחלות מעי דלקתיות?

קרוהן וקוליטיס כיבית הן מחלות מעי דלקתיות המתאפיינות בדלקת כרונית לא פרופורציונלית כנגד החיידקים הרגילים במעי, אך אלה אינן מחלות אוטואימוניות. למרות שידועים כיום למעלה מ-160 גנים הקשורים להתהוות המחלה, עדיין הגנטיקה מסבירה רק כשליש מהמקרים כשלשאר אחראית הסביבה. ואכן, לפני כמאה שנים כמעט לא היו מחלות מעי דלקתיות בעולם בעוד הגנים היו שם תמיד. קיימות תיאוריות שונות שמנסות להסביר מה בסביבה שלנו קשור לעלייה הדרמטית בשכיחות מחלות מעי דלקתיות בארץ ובעולם המערבי אך אין ספק כי לתבנית החיידקים במעי תפקיד מכריע הן בהתהוות המחלה והן בגרימת התלקחויות.
באופן תקין קיימים במעי שלנו פי עשרה יותר חיידקים מאשר תאים בגוף ואלה נמצאים באיזון מופלא בינם לבין עצמם ובינם לבין מערכת החיסון שלנו באמצעות הפרשת כמות עצומה של מולקולות קטנות המתווכות בין התאים והחיידקים. למעשה, התוצרת המטבולית של כלל חיידקי המעי, המרכיבה יותר מ-60% ממשקל הצואה היבשה, עולה על זו של הכבד שלנו. 
לכל אחד ואחת מאיתנו תבנית חיידקית ייחודית במעי (הנקראת "מיקרוביום") שאינה משתנה במצב של בריאות וזו נקבעת לאחר הלידה לפי החשיפה הסביבתית. 
הדלקת הכרונית בדופן המעי יכולה להיגרם מפגיעה באחד או יותר משלושה מרכיבים עיקריים: שינוי במיקרוביום, עלייה בחדירות רירית המעי לחיידקי המיקרוביום או שינוי במערכת החיסונית כך שיעילותה בהתמודדות עם חדירת חיידקים פוחתת מחד, ומאידך היא אינה מצליחה לדכא את המערכת בזמן. שינויים אלה יכולים לנבוע הן מסיבות גנטיות והן מסיבות סביבתיות ובכל מקרה התוצאה היא שהגוף אינו מצליח להתמודד עם פלישת החיידקים והוא מגיב נגדם בחוזקה אך באופן בלתי יעיל. הדלקת המתמשכת גוררת פגיעה ברירית המעי ותסמינים טיפוסיים של שלשול, כאבי בטן, בעיות ספיגה שונות ונזק מתמשך למעי. לכן נקל להבין מדוע תרופות נוגדות דלקת (כגון סטרואידים, אימורן, פורינטול, מתוטרקסאט, רמיקייד והומירה) כה יעילות במחלות מעי דלקתיות. הדבר דומה לגירוי לאחר חדירת גרגיר של חול בעין. חומר נוגד דלקת ישפר את הכאב והאודם בעין אך הגרגיר (המדמה את החיידק ברירית המעי) לא נעלם ועם סיום הטיפול יגרור שוב תגובה דלקתית. מחקרים שונים הראו שהמיקרוביום משתנה לאחר האבחנה במחלות מעי דלקתיות ואף יותר בזמן מחלה פעילה. חוקרי המכון הראו, יחד עם קבוצת חוקרים מקנדה וארה"ב, כי המיקרוביום היה שונה בצואה של ילדים עם קוליטיס כיבית קשה שהגיבו לטיפול בסטרואידים לעומת אלו שלא הגיבו, עוד בתחילת האשפוז.
מכאן הבסיס הרעיוני של טיפולים העשויים להשפיע על המיקרוביום, קרי - פרוביוטיקה, אנטיביוטיקה והשתלת צואה. נושא הפרוביוטיקה סוקר בעבר בהרחבה ונמצא שתכשירים פרוביוטיים מסוימים (כגון א. קולי הנסלה, VSL#3) נמצאו יעילים במידה קלה בקוליטיס כיבית ולא במחלת קרוהן. לכן אין מניעה, ואולי יש מידה מסוימת של תועלת, בשילוב תכשירים פרוביוטיים בקוליטיס כיבית עם הטיפול התרופתי הסטנדרטי.
במקביל, אנו עדים להתעניינות מחודשת בנוגע לתכשירים אנטיביוטיים הן בקרוהן והן בקוליטיס כיבית. במחלת קרוהן אנו מטפלים כבר שנים רבות בתכשירים אלה, בין השאר עם ציפרו, ופלג'יל (מטרוג'יל) ובשנים האחרונות גם באזניל (זטו). מחקר של פרופ' אריה לוין, שהתנהל במרכזים הפדיאטריים הגדולים בארץ, מצא שטיפול של חודשיים באזניל ופלג'יל יעיל להשראת רגיעה בילדים עם קרוהן. טיפול אנטיביוטי בקוליטיס כיבית מוכר פחות אך נמצא כי שילוב של תכשירים אנטיביוטיים  עשוי להביא לרגיעה במחלה, אולם רק כשאלה ניתנים דרך הפה ולא דרך הווריד, אפילו במחלה קשה. התחלנו כעת מחקר בשערי צדק לטיפול בשילוב של ארבעה תכשירים אנטיביוטיים בילדים עם קוליטיס כיבית קשה שאינה מגיבה לתרופות סטנדרטיות עם תוצאות ראשוניות מפתיעות. כמחצית מהילדים שטופלו בקוקטייל האנטיביוטי הגיבו באופן מלא לטיפול ובחלקם נמנע הצורך בניתוח. יודגש כי זה אינו ריפוי מלא אלא ייצוב מצב המאפשר לתרופות קבועות לשמור על הרגיעה. אנו מקווים שתוצאות המחקר הפעיל ילמדו אותנו לא רק אם הקוקטייל יעיל ומתי אלא גם מה עומד בבסיס היעילות - האם טיפול בחיידק לא ידוע שגורם להחמרה במחלה או טיפול לא סלקטיבי בכלל החיידקים הרגילים שהסתננו לדופן המעי על תקן גרגירי חול המגרים את המערכת החיסונית. 
על בסיס אותו ההיגיון מתעורר לאחרונה עניין מחודש בהשתלת צואה בקוליטיס כיבית, בעיקר בעקבות מחקר שהראה כי השתלת צואה יעילה ביותר במצבי זיהום מחיידק קלוסטרידיום (ללא קשר למחלות מעי דלקתיות). הפרוצדורה מערבת נטילת צואה מתורם בריא והעברתה למעיים של חולה קוליטיס במטרה לשחזר מיקרוביום בריא במעי. אנו משתמשים במונח "השתלה" כי מטרת הטיפול היא החלפת החתימה החיידקית הפגועה במיקרוביום תקין. אם החלפת הצואה מתבצעת מספיק פעמים ובצורה מבוקרת, ניתן להראות כי המיקרוביום של המטופל משתנה לאחר סיום התהליך והופך להיות זהה למיקרוביום של התורם הבריא.  
ניתן למצוא ברשת מספר לא מועט של תיאורי מקרים לאורך השנים בהם השתלת צואה עזרה, בעיקר במקרי קוליטיס כיבית ובמתן באמצעות חוקנים הזמינים לכל אחד בבית. עם זאת, השתלת צואה אפשרית גם באמצעות קולונוסקופיה או דרך זונדה למערכת העיכול העליונה. שיטות אלה יוצרות אפקט מוצלח יותר בכל המעי ומעלות את הסיכוי ל"קליטת השתל". מעטים הפרסומים המדעיים הרשמיים לגבי הצלחת הפרוצדורה במחלות מעי דלקתיות. בחלק מהסדרות בילדים ובמבוגרים הודגמה הצלחה מסוימת ובחלק לא. צריך לזכור שיש במקרים כאלה "הטיית פרסום" חזקה ביותר, כאשר הצלחות מפתיעות גוררות פרסום מיידי ומרגש בעוד שמקרי הכישלון מושתקים. מסדרות מבוקרות עדכניות עולה כי אצל רוב האנשים לא נצפתה תגובה טובה לאורך זמן. עם זאת אין מספיק עבודות מחקריות כדי להסיק באופן ברור על יעילות הטיפול ולכן כל התערבות שכזו ראוי שתיעשה במסגרת מחקר מבוקר בלבד כדי שהתוצאות ישמשו להסקת מסקנות לכלל.
 
למה לנסות השתלת צואה?  על פניו מדובר בפרוצדורה ללא תופעות לואי עם הגיון חזק שמסתדר עם ההערכה שלנו כי המחלות נובעות מחוסר שיווי משקל בין המערכת החיסונית של הגוף למיקרוביום. 
למה לא לנסות? עדיין לא ברור לנו אם הטיפול אכן עובד ואם כן - אצל מי. אין שום סטנדרטיזציה למתן הצואה - ממי לקחת, מה לבדוק אצל התורם, כמה לקחת, איפה להשתיל, אילו תרופות אנטיביוטיות לתת לפני ההשתלה, כמה פעמים לחזור על הפרוצדורה ולכמה זמן. בנוסף, עדיין לא ברור לנו שאכן אין תופעות לוואי. תוארו מקרים של חום לא מוסבר והרגשה כללית רעה אצל חלק מהחולים לאחר ההשתלה שחלפו באופן עצמוני לאחר מספר שעות. בנוסף, עבודות מרתקות הראו כי השתלת צואה עלולה להפוך חיות מעבדה רזות לשמנות, שמחות לדיכאוניות  ועוד. השתלת מיקרוביום של מישהו אחר עלולה להיות קשורה לתופעות אותן אנו עדיין לא מבינים. הסיכון תיאורטי לחלוטין אך יש לקחת אותו בחשבון (בנוסף לסיכון הברור של העברת מזהמים מהתורם). בחירת תורם שהוא קרוב משפחה מדרגה ראשונה (כגון אח או אחות) מפחיתה את הסיכון לתופעות הלוואי אך גם מקטינה באופן תיאורטי את הצלחת ההשתלה כי המיקרוביום באחים דומה יותר בהשוואה לתורם אקראי.  
 לאור האמור לעיל ועל פי המעט שידוע לנו היום, ניתן לשקול טיפול זה רק במקרים קשים שלא הגיבו לטיפול תרופתי רגיל, ובמסגרת מחקר מבוקר בזמן אשפוז.