תסמונות חום חוזרות וקדחת ים-תיכונית משפחתית (FMF)


תסמונות חום חוזרות - מושג זה מתייחס למחלות הגורמות לאירועי חום חוזרים ואינן נובעות מגורם זיהומי (ויראלי או חיידקי). בדרך כלל, ילדים הלוקים בתסמונות אלה בריאים בין אירוע חום אחד למשנהו. רבות מן התסמונות מועברות תורשתית מההורים ונובעות ממוטציה (פגם) גנטית. התסמונות השונות מוגדרות ע"י מספר מאפיינים: המוטציה הגנטית, הסימפטומים והסימנים, האיברים והמערכות עליהם משפיעה המחלה (בנוסף לחום), גיל הילד בתחילת המחלה והמוצא המשפחתי. לרבות מן התסמונות קיים טיפול ייחודי המבוסס לרוב על הבנת הבעיה הנגרמת ע"י המוטציה הגנטית. 

קדחת ים-תיכונית משפחתית (FMF) - זוהי תסמונת החום החוזרת הגנטית הנפוצה ביותר. החולים בה סובלים מאירועי חום חוזרים, ולרב יסבלו גם מכאבים ונפיחות בבטן, כאבים בחזה ונפיחות וכאבים במפרקים. המחלה פוגעת בדרך כלל באנשים ממוצא ים-תיכוני, לרוב יהודים ממוצא ספרדי-צפון אפריקאי, ערבים, תורכים וארמנים. מעת שהתגלה הפגם הגנטי, המחלה מאובחנת לעיתים קרובות יותר אפילו בקרב אוכלוסיות אצלן נחשבה המחלה נדירה ביותר כגון יהודים ממוצא אשכנזי, איטלקים ויוונים. אירועי FMF מתחילים לפני גיל 20 בכ-90% מהחולים. ביותר ממחציתם מתגלה המחלה לראשונה לפני גיל 10.  

הגורמים למחלה
FMF היא מחלה גנטית. הגן האחראי נקרא MEFV ע"ש הים התיכון והוא משפיע על חלבון המכונה פירין, לו תפקיד בשליטה הטבעית בתהליך הדלקתי. כאשר קיים פגם בגן הזה, לא ניתן לווסת את התהליך הדלקתי באופן תקין והחולים סובלים מאירועי חום ומסימפטומים נוספים. זיהום, מאמץ גופני, טראומה (נפילה, חבלה), תחילת מחזור ומתח נפשי (גם חיובי) עלולים לזרז את תחילתו של אירוע חום נוסף. 

כיצד יורשים מחלה זו?
FMF עוברת בתורשה כמחלה אוטוזומלית רצסיבית, כלומר בעוד הילד חולה במחלה, ייתכן שאף אחד מן ההורים אינו מראה סימנים של המחלה. במקרה כזה, קיבל הילד שני גנים פגומים לחלבון פירין, אחד מן האם ואחד מן האב. ההורים נקראים "נשאים". לעיתים קרובות תתקיים המחלה גם בבן-משפחה נוסף במשפחה הרחבה. אם יש ילד אחד חולה וההורים נשאים, קיים סיכוי של 25% שלילד נוסף יהיה יחלה ב-FMF. אם לאחד הילדים וגם לאחד ההורים יש FMF קיים סיכוי של 50% שלילד נוסף יהיה FMF. 

האם המחלה מדבקת?
החום שב-FMF אינו מדבק. 

מהם הסימפטומים העיקריים?
הסימפטומים העיקריים של המחלה הם חום חוזר מלווה בכאבי בטן, חזה או מפרקים. לא לכל הילדים יהיו כל הסימפטומים והסימפטומים יכולים להשתנות במשך הזמן. אירועי החום חולפים בלא טיפול ונמשכים בדרך כלל בין יום לשלושה ימים. 
מרבית הילדים בריאים לגמרי בין אירועי החום אך חלק מהילדים סובלים מאירועי חום רבים כל-כך שאינם מספיקים להחלים החלמה מלאה או שאינם גדלים ומשגשגים כראוי. בחלק מהאירועים עלול הילד לסבול מכאבים כה עזים שהמשפחה תגיע איתו למיון. לדוגמא, כאבי בטן חזקים עלולים להיות מדאיגים מחשש לאפנדיציטיס (דלקת התוספתן) וייתכן שחלק מהמטופלים יעברו ניתוח להסרת התוספתן. כאבים בחזה יכולים להיות כה קשים שהם עלולים לגרום לקוצר נשימה ולכאבים בנשימה עמוקה. בדרך כלל רק מפרק אחד מעורב במחלה בזמן נתון, לרוב יהיה זה קרסול או ברך. המפרק עלול להיות כל כך נפוח וכואב שהילד יתקשה בהליכה. כשליש מן החולים מפתחים פריחה אדומה על המפרק הפגוע, לרוב ליד הקרסוליים. 
בחלק מן הילדים הממצא היחיד של המחלה יכול להיות אירועים של כאבי מפרקים ונפיחות, אותם ניתן לאבחן בטעות כקדחת השיגרון או כדלקת מפרקים אידיופטית של הנעורים. לרוב, נעלמת הנפיחות במפרקים לאחר 5-14 ימים. בכ-5%-10% מהמקרים, עלול המפרק המעורב להפוך לפגוע באופן כרוני. יש ילדים המדווחים על כאבי שרירים ברגליים, בייחוד לאחר מאמץ גופני. במקרים נדירים חווים ילדים פריקרדיטיס (דלקת של המעטפת החיצונית של הלב), מיוזיטיס (דלקת שרירים), דלקת קרום המוח או אורכיטיס (דלקת אשכים). אירועים תכופים עלולים להשפיע על חיי הילד ומשפחתו, לרבות על הלימודים.

סיבוכים
הסיבוך החמור ביותר של FMF לא מטופל הוא התפתחות של עמילואידוזיס (Amyloidosis). העמילואיד הוא חלבון המצטבר באיברים מסוימים כתוצאה ממחלה דלקתית ממושכת שאינה מטופלת היטב. האיבר הנפגע העיקרי הוא הכליה אך העמלואיד יכול להצטבר גם במעיים, בעור ובלב. עם הזמן, העמילואיד יגרום להפרשת חלבון רב בשתן ולאחר מכן לחוסר תפקוד של הכליות ולאי ספיקת כליות. חולים המטופלים בקולכיצין לא יפתחו סיבוך מסכן חיים זה.    

האם FMF יכול להתחיל גם במבוגרים? 
כן, אך לרוב המחלה תהיה קלה יותר וימעטו בה הסימנים הברורים (הקלאסיים), ולכן היא תהיה קשה יותר לאבחון. הסיכון לעמילואידוזיס קטן יותר במחלה שהופיעה לראשונה בגיל מבוגר. 

כיצד מאובחנת המחלה?
למרות ש-FMF היא מחלה גנטית, הפגם הגנטי אינו מצוי בכל הילדים עם FMF. לכן האבחון של FMF עדיין מבוסס על סימנים קליניים. החשד ל-FMF גובר כאשר לילד אירועי חום חוזרים ומשפחתו ממוצא ים-תיכוני, כאשר יש כבר סיפור משפחתי של FMF או שהוא סובל מחוסר-תפקוד כלייתי לא-מוסבר. לעיתים קרובות חווים הילדים אירועי חום ללא סימפטומים נוספים כך שדרושים סבלנות ומעקב ארוך עד לאבחון. מומלץ שהמשפחה תתעד ביומן את האירועים ומה שמתרחש בהם. מכיוון שלא לכל הילדים יש אירועים טיפוסיים, עלול לעבור זמן רב עד שעולה החשד ל-FMF ועד שמגיעים לאבחנה סופית. בדיקת הילד בזמן אירוע עשויה לסייע באבחון, שכן הבדיקה הגופנית ותוצאות בדיקות מעבדה, כגון רמת שקיעת דם או תוצאת ספירת הדם, יכולות לסייע באבחנה. לרוב, תוצאות בדיקות המעבדה חיוביות למצב דלקתי בזמן האירוע וחוזרות לתקינות או כמעט תקינות בין האירועים. מקובל גם לעשות בדיקת שתן כללית, ובפרט בדיקת רמות חלבון בשתן, שכן לחולים עם עמילואידוזיס תהיינה רמות גבוהות של חלבון בשתן. הימצאות חלבון בשתן מציבה לרופא תמרור אזהרה שיש לבדוק אם אמנם סיבת הימצאותו היא העמילואידוזיס.
בילדים עם חשד ל-FMF תיערך בדיקה גנטית לחיפוש פגמים גנטיים. אם התוצאות תהיינה חיוביות, אבחון ה-FMF הוא ודאי. עם זאת, בהחלט ייתכן שילד יהיה חולה ב-FMF כאשר הפגם מצוי רק בעותק אחד של הגן או אפילו ללא פגם בגן מכיוון שהבדיקה הגנטית בוחנת רק קטעים מסוימים מתוך הגן הרלוונטי כולו. בישראל, לכ-30% מחולי FMF לא נמצאה מוטציה בשני עותקי הגן. במקרה כזה, התגובה לטיפול בקולכיצין תסייע באבחנה. יש סבירות גבוהה שילדים עם אירועי חום חוזרים שאינם חווים אירועים, או שתדירותם פוחתת באופן ניכר, כאשר הם מטופלים בקולכיצין אמנם חולים ב-FMF. לרוב מתבצע הניסיון הטיפולי לתקופה של 3-6 חודשים. 

כיצד מטפלים ב-FMF?
אין דרך לרפא FMF אך ניתן לשלוט היטב במחלה באמצעות התרופה קולכיצין. התרופה נלקחת דרך הפה פעם או פעמיים ביום והטיפול בה הוא לכל החיים. באמצעות הטיפול התרופתי, ניתן למנוע אירועים של FMF (בכ-2/3 מהחולים תושג מניעה מוחלטת, בכ-30% מניעה חלקית וב-5% הקולכיצין אינו יעיל) ולמנוע כמעט ב-100% את הסיכון להתפתחות עמילואידוזיס. אם החולה יפסיק לקחת את התרופה, האירועים והסיכון לעמילואידוזיס עלולים לחזור (לעיתים קרובות אפילו לאחר פספוס של מנה אחת בלבד!). חשוב מאוד להקפיד על נטילת התרופה בהתאם להנחיות הרופא. אם הילד נוטל קולכיצין בצורה סדירה הוא יכול לחיות חיים נורמליים ולצפות לאורך חיים רגיל. אין לשנות את מינון התרופה מבלי להתייעץ עם הרופא המטפל תחילה. הקולכיצין מונעת התפרצויות של אירועים חדשים אך אינה מטפלת באירוע שכבר החל. לכן אין להגדיל את מינון התרופה במהלך אירוע פעיל. יש ילדים הזקוקים לתמיכה פסיכולוגית כדי להתמודד עם הידיעה שהמחלה והטיפול ילוו אותם כל החיים וחשוב שהורים יהיו ערים לצורך הזה וידאגו לכך שהילדים יקבלו מענה מקצועי הולם.

מהן תופעות הלוואי של התרופה קולכיצין?
ילדים הנוטלים קולכיצין גדלים ומשגשגים באופן תקין.
הקולכיצין היא תרופה בטוחה כאשר היא ניתנת במינון הנכון. תופעות הלוואי מועטות ועוצמתן פוחתת כאשר מקטינים את המינון. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הן שלשול וכאבי בטן. יש ילדים שאינם יכולים להסתדר עם המינון שנרשם להם בגלל התפתחות שלשולים קשים. בחולים אלה יש להפחית את המינון עד שמגיעים למינון עימו הם מסוגלים להסתדר ואז לחזור בהדרגה למינון שהומלץ בתחילה. שיטות אחרות כוללות הפחתה בצריכת מוצרי חלב ולעיתים יש צורך במתן תרופה נגד שלשול. 
במקרים נדירים התרופה עלולה לגרום לחולשת שרירים, בפרט כאשר יש לחולים בעיה בתפקוד הכליות או כאשר התרופה ניטלת יחד עם אנטיביוטיקה מקבוצת הארתרומיצין (מקרוליד). לכן יש לתת סוג זה של אנטיביוטיקה בזהירות עם קולכיצין ולעתים להקטין את מנת הקולכיצין. 
ספירת הדם עלולה שלא להיות תקינה אך היא חוזרת לרמה תקינה עם הפחתת המינון. 
במקרים נדירים מאוד, ספירת הזרע יורדת (תיתכן בעיה דומה גם עקב המחלה עצמה). 
מטופלות אינן צריכות להפסיק ליטול קולכיצין בזמן היריון או הנקה ולפי מחקרים אחרונים אף אין הצדקה מיוחדת לבצע בדיקת מי שפיר. 
לילדים המטופלים בקולכיצין מומלץ לעשות בדיקות מעבדה לספירת דם, תפקודי כבד וכליה ובדיקת שתן לפחות פעמיים בשנה.