סטרואידים בילדים חולי קוליטיס כיבית: לא כל הסיפור

השכיחות של מחלות מעי דלקתיות (קרוהן וקוליטיס כיבית) עולה באופן מתמיד בכל הארצות המפותחות. בישראל הבעיה חמורה אף יותר היות שמחלת קרוהן נחשבת למחלה "יהודית". אף שהמחלה תוקפת לרוב צעירים, כרבע מהחולים יפתחו את התסמינים האופייניים למחלה כבר בגיל הילדות. המחלה כרונית ותוקפת לסירוגין. ישנן תקופות של שקט וישנן תקופות פעילות המתאפיינות בכאב בטן, שלשול (לעיתים דמי), חולשה, חום, אנמיה, איבוד משקל ואף פריחה.  פרט לכך גורמת המחלה לעתים לאיחור בהתפתחות המינית ובגדילה. לא ניתן לרפא מחלה כרונית זו אך קיים כיום מגוון רחב של תרופות ששימוש מושכל בהן יביא לשבירת ההתקף ולשמירה על תקופות רגיעה ארוכות. 
אף שהחולים המבוגרים בקוליטיס כיבית מטופלים היטב בקהילה, כ-15% מהם יזדקקו לאשפוז ולטיפול תוך-ורידי של סטרואידים במהלך חייהם. עד לאחרונה, לא היו כמעט נתונים על התקפים קשים המצריכים אשפוז בילדים, למרות שהמחלה בילדים מפושטת יותר מאשר במבוגרים (כנראה בשל הדומיננטיות של המרכיב הגנטי של מחלתם). 
בסדרת מאמרים חלוציים שפכו פרופ' דן טרנר, מנהל היחידה לגסטרואנטרולוגיה ותזונה בילדים משערי צדק, פרופ' אן גריפית מאוניברסיטת טורונטו וחבריהם אור על היבטים של קוליטיס קשה בילדים. סדרת המחקרים נערכה בשיתוף פעולה בין-לאומי עם 11 מרכזים למחלות מעי דלקתיות בעולם. החוקרים הראו כי בניגוד למקובל, שכיחות האשפוז בילדים גבוהה פי שלושה משכיחותו בקרב מבוגרים! 
במעקב אחר 233 ילדים (במצטבר) עם קוליטיס קשה שאושפזו לטיפול בסטרואידים לתוך הווריד, נמצא כי יותר משליש מהילדים המאושפזים לא הגיבו לטיפול בסטרואידים לתוך הווריד והתסמינים של שלשול דמי, כאב בטן, חום וירידה במשקל לא חלפו. שאלה קלינית חשובה היא מתי יש להכריז על כישלון הסטרואידים ולעבור לקו שני - תרופות ביולוגיות חדישות המתבייתות על מתווכי דלקת ספציפיים בגוף בדומה לטיל מדויק. המחקר הראה כי התרופות האלה יעילות ביותר - למעלה מ-80% מהחולים שלא הגיבו לסטרואידים, הגיבו לפעילות של תרופה ביולוגית (אינפליקסימאב). ברם, עלות התרופות הביולוגיות גבוהה והן עלולות לגרום לתופעות לוואי כגון דיכוי המערכת החיסונית. על החולים שאינם מגיבים לתרופות הקו השני נגזר ניתוח להוצאת המעי הגס. הניתוח אמנם מסיר את האזור הדלקתי ובכך פותר את הבעיה, אך התקנת סטומה (שקית לניקוז הצואה בדופן הבטן) קשורה לדימוי גוף נמוך ולבעיות תפקודיות אחרות. פרט לכך, חיבור המעי הדק לפי הטבעת בשלב השני מביא ליציאות רבות במהלך היום וגורם לעתים לדלקת באזור ההשקה.  
במבוגרים נקל להעריך תגובה לטיפול בסטרואידים באמצעות הערכה אנדוסקופית של רירית המעי הגס. בילדים בדיקה זו כרוכה בהרדמה ונחשבת לחודרנית. פרופ' טרנר וחבריו פיתחו כלי חלופי פשוט להערכת יעילותם של הסטרואידים בילד המטופל. באמצעות שאלון פעילות מחלה הכולל שש שאלות קליניות אפשר לנבא בדיוק גבוה אם הטיפול יצליח או ייכשל. השימוש בשאלון, שכבר נכנס לשגרה הקלינית במרכזים פדיאטריים שונים בעולם, מאפשר מתן תרופות קו שני כבר לאחר 3-5 ימי טיפול בסטרואידים. השיטה מקצרת את האשפוז, מעלה את סיכויי ההצלחה של התרופות הביולוגיות וחוסכת סיבוכים של טיפול ממושך וחסר סיכוי. 
בשלב השני של המחקרים נעשה ניסיון להבין מדוע שליש מהילדים אינם מגיבים לטיפול בסטרואידים בעוד שבאחרים משרה התרופה רגיעה מוחלטת תוך יומיים-שלושה. סטרואידים מעורבים בתהליכים מטבוליים וגנטיים מורכבים המסתיימים בעיכוב תאי דלקת. הידע הכללי בנושא זה דל ביותר ומחקרים על מחלות מעי דלקתיות כמעט שלא עסקו בו. 

ארבעה גורמים עלולים ליצור עמידות לסטרואידים:  
•    זמינות ביולוגית ירודה של התרופה 
•    חומרת המחלה 
•    סיבות גנטיות מולדות 
•    שינויים זמניים בגוף כגון עלייה במתווכי דלקת 
כדי לבסס או לשלול גורמים אלה, ריכזו פרופ' טרנר ופרופ' גריפית מחקר בין-לאומי. במחקר נבדקו 140 ילדים שאושפזו עם קוליטיס קשה. ביום השלישי לאשפוזו של כל ילד נאספו דגימות דם וצואה ודגימה גנטית, ובמשך שנתיים מיום השחרור נערך מעקב קליני אחר מחלתו. 
המחקר הראשון נערך בשיתוף מעבדת מחקר מפינלנד. בבדיקת הדם של הילדים נמצא כי הזמינות הביולוגית של הסטרואידים לא ניבאה תגובה לטיפול. לתוצאות אלה השלכות מעשיות חשובות על קביעת המינון האופטימלי של סטרואידים בקוליטיס כיבית. 
המחקר השני הראה התאמה ברורה בין חומרת המחלה בעת הקבלה לאשפוז לבין התגובה לטיפול. בדיקות הצואה שנערכו בשיתוף מעבדת מחקר בסידני, אוסטרליה, תמכו במסקנה זו ואף גילו סמן דלקתי חדש הניתן למדידה בקלות בדגימת צואה. סמן זה משקף היטב את חומרת הדלקת במעי ללא צורך באנדוסקופיה ואף יכול לנבא מי יזדקק לטיפול קו שני כבר ביום השלישי לאשפוז. 
המחקר השלישי בדק מוטציות גנטיות חשודות העלולות להפריע למסלול פעילות הסטרואידים בגוף אבל לא אותר אף גן פגום אצל אלו שלא הגיבו לסטרואידים. בשיתוף אוניברסיטת טורונטו נעשו שני ניסיונות לבדיקת הקשר בין שינויים מטבוליים זמניים לתגובה לסטרואידים. באמצעות טכנולוגיה מתקדמת נבדקו 330,000 תוצרים גנטיים (הנקראים RNA) שתפקידם לתווך בין המרכיב הגנטי של התא לבין ייצור חלבונים. 63 גנים נמצאו קשורים באופן מובהק לעמידות לטיפול בסטרואידים, רובם קשורים לפעילות המחלה הדלקתית. הניסיון השני בדק רמת מתווכים דלקתיים בגוף. סדרת המחקרים הזו מלמדת שחומרת הדלקת במעי הגס גוררת שפעול של גנים מסוימים המביאים לעלייה של מתווכי דלקת בדם. מתווכי הדלקת מפריעים לפעילות הסטרואידים. 

אנו כעת קרובים יותר להבנת התהליכים המתרחשים בגוף חולה קוליטיס בזמן טיפול בסטרואידים. ידע זה יש ליישם הלכה למעשה כדי לנבא באופן יעיל את העמידות לסטרואידים ובכך לאפשר טיפול אפקטיבי יותר כבר בתחילת המחלה. שיעור החולים שהטיפול בהם נכשל צפוי להיות נמוך יותר והצורך בניתוחים להוצאת המעי הגס יצטמצם.
 
תוצאות המחקרים הוצגו ביוני 2009 בכנס הבין-לאומי המוביל של גסטרואנטרולוגיה (Digestive Disease Week, Chicago, USA) ופורסמו בכתבי העת המובילים הבאים:
1.    Gut. 2008 Mar;57(3):331-8.
2.    Gastroenterology 2009;136 (5 suppl 1):a-571.
3.    Gastroenterology 2009;136 (5 suppl 1):a-172.
4.    Inflamm. Bowel Dis. 2009;15:S16-S17