זהו כאב ראש פחות שכיח ממיגרנה או מכאב ראש מתחי, אך הוא גורם לסבל רב לאלו שנפגעים ממנו, עקב העוצמה המאוד גבוהה של הכאב. כאב ראש זה שכיח יותר בגברים מאשר בנשים, ובד"כ מופיע באנשים צעירים אם כי בגיל מעט יותר מבוגר מאשר מיגרנה. במרבית החולים הכאב מופיע במקבצים (clusters) הנמשכים מספר שבועות שביניהם הפוגות הנמשכות חודשים. בזמן המקבץ,  החולה סובל מהתקפים של כאב ראש עז, חד צדדי, בד"כ סביב העין ובמצח, המלווה בדמעת, אודם בעין באותו הצד, והפרשה מהאף. הכאב נמשך בד"כ כשעה עד שעתיים ועשוי להעיר את החולה משנתו. הטפול בהתקף החריף הוא בזריקות Imitrex  ,שהיא תרופה מקבוצת הטריפטנים, או בשאיפת חמצן. חשוב לתת לחולים טפול מונע לזמן המקבץ. התרופה היעילה ביותר למטרה זו היא verapamil. בד"כ הרופא ימליץ על טפול קצר טווח בסטרואידים כדי להפחית את תדירות ההתקפים. חלק מהחולים עם כאב ראש מקבצי סובלים מהצורה הכרונית של המחלה,  ללא הפוגות בין המקבצים.